Silent Inflammation – Beeinflussung durch die Marinen Omega-3 Fettsäuren EPA/DHA

Silent Inflammation – Beeinflussung durch die Marinen Omega-3 Fettsäuren EPA/DHA


 

Entzündung (engl.: inflammation) ist eine normale Körperreaktion als Antwort auf eine Verletzung oder Infektion. Die Entzündung ist meist nur von sehr begrenzter Dauer und ist gekennzeichnet durch die Kardinalsymptome Rötung (lat.: rubor), Wärme (lat.: calor), Schmerz (lat.: dolor), Schwellung (lat.: tumor). Weiter hinzukommen kann die von Virchow im Jahre 1858 eingeführte Functio laesa (Funktionseinschränkung).

Dahingegen ist die sogenannte Silent Inflammation ein unterschwelliger, aber kontinuierlich bestehender Entzündungsreiz auf den Körper, der in der Regel auf die Ernährungsweise (diätetische Faktoren) und andere negative Einflussfaktoren der persönlichen Lebensweise (Life Style Faktoren) zurückzuführen ist.

Wenn diese Silent Inflammation über einen längeren Zeitraum persistiert,
dann kann dies für den betroffenen Personenkreis eine Disposition für das Auftreten einer Reihe chronisch inflammatorischer Entzündungszustände darstellen. Dies kann negative Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitsstatus sowie das persönliche Wohlbefinden haben und auch generell das Risiko des Auftretens gesundheitsbedrohender Ereignisse erhöhen. Die Unterschwellige Entzündung ist durch eine permanente Erhöhung von Entzündungsmediatoren charakterisiert. Diese pro-inflammatorischen Biomarker können kontinuierliche, funktionsbeeinträchtigende Effekte auf verschiedene Körperzellen und Gewebe ausüben, bevor sich dies durch klinische Symptome bemerkbar macht, die dann das Vorliegen eines chronischen, krankheitsauslösenden Geschehens offenkundig machen. Einige dieser Biomarker zirkulieren im Blut und sind daher einer Bestimmung gut zugänglich, was wertvolle Informationen über im Körper ablaufende pathologische Prozesse liefern kann. Sie können auch als Gradmesser für den Erfolg einer diätetischen bzw. therapeutischen Intervention dienen.

Die entzündliche Genese bestimmter chronisch verlaufender Krankheiten ist seit langem bekannt. Hierzu gehören die rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Psoriasis (Schuppenflechte), bestimmte Krebsarten [1] sowie Asthma, um nur einige exemplarisch anzuführen.

Zahlreiche klinische Studien haben mittlerweile ebenfalls bewiesen, dass unterschwellige Entzündungszustände einen ernstzunehmenden Risikofaktor für das Entstehen einer Arteriosklerose darstellen und auch vielen anderen kardiovaskulären Risikofaktoren zu Grunde liegen, einschließlich des metabolischen Syndroms bei Übergewicht und Fettleibigkeit, das dem Diabetes Typ 2 vorausgeht [2][3]. Mittlerweile geht man auch davon aus, dass Entzündungsmediatoren und die Entzündungsantwort darauf eine wichtige Rolle bei stummen cerebralen Infarkten sowie klinisch manifesten Schlaganfallereignissen spielen und auch an stressinduzierter Depression sowie an der Pathogenese der Alzheimer Krankheit beteiligt sind. [4][5][6] [7]

Chemischen Mediatoren der Silent Inflammation

Anhaltende unterschwellige Entzündungszustände werden im Körper durch eine ganze Reihe von chemischen Mediatoren ausgelöst.

Die Bewegung von bestimmten weißen Blutkörperchen, den Monozyten und Makrophagen, zu den entzündeten Stellen wird durch sogenannte Adhäsions-Moleküle erleichtert (einschließlich ICAM -1 „Intercellular Adhesion Molecule 1“ und VCAM-1 „Vascular Cell Adhesion Molecule 1“). Diese Zellen produzieren dann pro-inflammatorische Mediatoren, bekannt als Zytokine (einschließlich verschiedener Interleukine wie dem Interleukin-6 und dem Tumornekrosefaktor TNF-α). Außerdem bilden diese Zellen substantielle Mengen eines bestimmten Eicosanoids, dem PGE2 (Prostaglandin E2) und zusätzlich auch des PGF2α (Prostaglandin F2α). PGE2 löst eine Vielzahl an pro-inflammatorischen Effekten aus, einschließlich einer erhöhten Produktion von Zytokinen. [8]

Es ist sehr wichtig festzuhalten, dass die Omega-6 Fettsäure Arachidonsäure (AA) die Vorstufe (Substrat) für die enzymatische Synthese der Eicosanoide PGE2 und PGF2α ist.

Ungünstige Ernährungsgewohnheiten, wie die übermäßige Aufnahme von Omega-6 Fettsäuren bei gleichzeitig geringer Aufnahme von Marinen Omega-3 Fettsäuren wie der Eicosapentaensäure (EPA) und der Docosahexaensäure (DHA), sind damit für den erhöhten Gehalt an Arachidonsäure (AA) in den Zellmembranen der weißen Blutkörperchen Monozyten und Makrophagen verantwortlich. Die hohe Konzentration der Arachidonsäure (AA) in den Zellen steht in unmittelbarem kausalen Zusammenhang mit der nachfolgend erhöhten Bildung des Entzündungsmediators PGE2 und anderen pro-inflammatorischen Mediatoren. Dieser Status ist bereits in weiten Bevölkerungsteilen Amerikas, Europas und Australiens anzutreffen, wobei die weitere Verbreitung der „westlichen“ Omega-6 Fettsäure-lastigen Diät eine Ausdehnung dieser Risikofaktoren zunehmend auch auf andere Populationen, z.B. in Asien, mit sich bringt. [9]

Neutrophile Granulozyten (eine Fraktion der weißen Blutkörperchen) spielen nachfolgend eine wichtige Rolle in diesem Entzündungsgeschehen, da sie ein weiteres, sehr wirksames pro-inflammatorisches Eicosanoid produzieren, das Leukotrien B4 (LTB4). Die Arachidonsäure (AA) ist hier wiederum die Vorstufe der enzymgesteuerten Synthese zu LTB4.

Weitere Vertreter dieser Leukotriene aus der „4er-Serie“ werden in anderen Zellen wie den Mastzellen sowie den Basophilen und Eosinophilen Granulozyten hergestellt.

Eine höhere Aufnahme von EPA und DHA mit der Nahrung, sei es in Form von Fisch oder in Form von Nahrungsergänzungsmittleln mit Marinen Omega-3 Fettsäuren, führt zu niedrigeren Konzentrationen an Arachidonsäure (AA), welche dann schließlich zur Synthese des LTB4 in den Neutrophilen Granulozyten fehlt. Dies führt dann zu einer Reduktion der Bildung des pro-inflammatorischen Eicosanoids LTB4.

Erwähnenswert in diesem Zusammenhang ist, dass es inzwischen eine neue Klasse von Arzneimitteln gibt, sogenannte Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, die an die Leukotrien-Rezeptoren binden und dadurch die Wirkung der Leukotriene im Entzündungsprozess blockieren. Sie werden derzeit schon erfolgreich in der Asthmaprophylaxe eingesetzt und wirken dort anti-inflammatorisch, indem sie die von den in die Bronchien von eingewanderten Entzündungszellen ausgeschütteten Leukotriene in ihrer Wirkung inhibieren. [10]

Die oben erwähnte Zunahme an chemischen Entzündungsmediatoren bei der Silent Inflammation ist mitverantwortlich für die Genese einer Vielzahl von entzündungsbedingten, pathologischen Prozessen und daraus resultierenden Erkrankungen.

 

 

Studien zur erhöhten Aufnahme von EPA/DHA und deren Einfluss auf pro-inflammatorische Biomarker

Epidemiologische Studien haben den Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Omega-3 Fettsäuren, speziell von EPA und DHA, durch Fischverzehr bzw. Fischölkonsum und inflammatorischen Biomarkern untersucht.

Eine klinische Studie an 727 Krankenschwestern im Rahmen der Längsschnittstudie Nurses’ Health Study (NHS), durchgeführt von der Harvard School of Public Health, zeigte, dass eine höhere Aufnahme von Marinen Omega-3-Fettsäuren mit niedrigeren Werten ausgewählter Biomarker (einschließlich Interleukin-6) korreliert, welche auf einen niedrigeren Entzündungsgrad hinweisen. [11] Eine zunehmend höhere, kombinierte Aufnahme von EPA/DHA war mit signifikant niedrigeren zirkulierenden Werten an ICAM-1 und VCAM-1 korreliert: Vergleich des Quintils des Studienkollektive mit einer Aufnahme (Median) von 450 mg EPA/DHA pro Tag (oberste 20%) mit dem Quintil der niedrigsten Aufnahme von 70 mg EPA/DHA pro Tag (unterste 20%). Es sei darauf hingewiesen, dass die durchschnittliche Aufnahme von EPA/DHA in Nordamerika generell auf einem sehr niedrigem Niveau liegt, zwischen 130-150 mg EPA/DHA (kombiniert) pro Tag, was an der geringen Aufnahme von Fisch und Meeresfrüchten liegt.

Von italienischen und amerikanischen Forschern wurde eine gemeinsam geleitete Studie an einer großen Probandenzahl durchgeführt (1123 Personen im Alter von 20 – 98 Jahren). Es wurde der Zusammenhang zwischen dem Blutplasmaspiegel an mehrfach ungesättigten Fettsäuren (Biomarker für die Aufnahme durch die Nahrung) und den zirkulierenden pro-inflammatorischen Mediatoren untersucht. [12]

Interessanterweise hatte das Segment der Studienteilnehmer im obersten Quartil (oberste 25%, in Bezug auf die höchsten EPA- oder DHA-Plasmakonzentrationen) signifikant niedrigere Konzentrationen an entzündungsmediierenden Zytokinen, gemessen als Interleukin-6 oder Tumornekrosefaktor TNF-α.

Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, dass die bei älteren Personen zu beobachtende niedrige Aufnahme von Omega-3 Fettsäuren den alterskorrelierten Trend zur Ausprägung eines pro-inflammatorischen Status verstärkt.

Auch in einigen Interventionsstudien („Vorher-Nachher-Studien“) gelang der Nachweis, dass durch die Supplementierung mit EPA/DHA, die Konzentrationen an pro-inflammatorischen Biomarkern reduziert werden können. Dies ist naturgemäß ungleich schwieriger als in den oben dargestellten epidemiologischen Studien, da bei Interventionsstudien der Untersuchungszeitraum in der Regel nur relativ kurz ist.

So konnte in einer Interventionsstudie an postmenopausalen Frauen unter gleichzeitiger Hormonersatztherapie gezeigt werden, dass eine fünfwöchige Gabe von 1100 -2200 mg EPA/DHA (kombiniert) pro Tag die zirkulierenden Konzentrationen von Interleukin-6 reduziert. [13] Rupp et. al. [14] haben für eine Reduktion der pro-inflammatorischen Eicosanoide und Zytokine höhere tägliche Aufnahmen von 2000 – 4000 mg EPA/DHA (kombiniert) pro Tag vorgeschlagen.

Zukünftige Studiendesigns sollten daher einen wesentlich längeren Untersuchungszeitraum als bisherige Studien umfassen und von großem Interesse wäre auch eine Dosis-Wirkungsbeziehung durch Gruppen mit Aufnahme unterschiedlicher Mengen von EPA/DHA zu etablieren.

In den meisten Humanstudien, die eine positive Wirkung gegen chronische Entzündungszustände belegen konnten, wurden verschiedene Mischkonzentrationen an EPA und DHA eingesetzt. Beide Omega-3 Fettsäuren können über leicht unterschiedliche, jedoch komplementäre Mechanismen, dazu beitragen, pro-inflammatorische Faktoren zu reduzieren.

In Studien am Tier, in denen ausreichende Mengen an EPA/DHA (kombiniert) verabreicht wurden, um pro-inflammatorische Mediatoren zu reduzieren, wurden verschiedene Konzentrationsverhältnisse von EPA zu DHA geprüft. [15] Speziell ein Verhältnis an EPA zu DHA von ca. 2:1, wie es auch im EPAX 4020 TG vorliegt, zeigte hier die ausgeprägteste anti-inflammatorische Potenz.

Mechanismen der anti-inflammatorischen Wirkung von EPA/DHA aus Fischursprung

Wie bereits ausgeführt, reduziert eine erhöhte Aufnahme von EPA/DHA die Konzentrationen der Arachidonsäure (AA) in den Zellen, was zu einer gewünschten Senkung der aus der AA entstehenden Eicosanoide und auch der pro-inflammatorischen Zytokine führt.

Weitere diskutierte Mechanismen für die anti-inflammatorische Wirkung von EPA und DHA ist die Beteiligung dieser Fettsäuren in der Modifikation von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPaRα and PPaRγ), die die Gen-Transkription regulieren.

Eine weitere, noch recht neue Erklärung zum Mechanismus wurde von
Dr. Charles Serhan et. al. [16] von der Harvard Medical School vorgelegt. Dieses Forscherteam hat zwei neue Familien von Lipidmediatoren entdeckt, die im Körper aus den mehrfach ungesättigten Omega-3 Fettsäuren hergestellt werden. Sie haben diese als „Resolvine“ und „Protectine“ bezeichnet. Diese beiden Stoffklassen besitzen eine ausgeprägte anti-inflammatorische Potenz und verfügen weiterhin über gewebe- und neuroprotektive Eigenschaften. Die sich von der Eicospentaensäure (EPA) ableitenden Mediatoren werden als Resolvine der E-Serie bezeichnet (Resolvin E1), die sich von der Docosahexaensäure (DHA) ableitenden Mediatoren werden als Resolvine der D-Serie bezeichnet. Aus EPA entstehen direkt anti-inflammatorische Eicosanoide, was bei DHA nicht der Fall ist. Jedoch wird DHA direkt zu Resolvin D 1 und Protectin D1 umgewandelt, die selbst entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen.

Dieser neu gefundene Mechanismus zeigt den Weg auf, wie durch eine höhere Aufnahme von EPA und DHA auch die vermehrte Bildung dieser bioaktiven Moleküle stimuliert werden kann. Dieses tiefere Verständnis der kausalen Zusammenhänge wird sich nutzbringend in der Prävention von unterschwelligen Entzündungszuständen, der Silent Inflammation, einsetzen lassen und auch generell neue Ansätze in der Prophylaxe und Therapie von entzündungsbedingten Krankheitszuständen liefern.

 

Autoren

Bruce Holub, Ph.D.
ist Biochemiker und Ernährungswissenschaftler. Er war Professor am Department of Human Biology & Nutritional Sciences an der Universität Guelph / Kanada. Bruce Holub war weiterhin Präsident der Nutrition Society of Canada und stand auch der Nutrition Task Force (Heart & Stroke Foundation of Ontario) vor. Zum Themenkreis „Gesundheitsnutzen von Omega-3 Fettsäuren“ hat er über 200 Publikationen in wissenschaftlichen Journalen veröffentlicht.

Susanne Kühnl
ist Managerin Projekte und Entwicklung bei der Goerlich Pharma GmbH. Sie hat an der Technischen Universität München den Studiengang Lebensmittelchemie absolviert und schließt in Kürze an der Universität Innsbruck ihre Promotion über neue entzündungshemmende und immunomudulierende Naturstoffe ab. In dieser Zeit hat sie an zahlreichen internationalen Kongressen zu diesem Thema teilgenommen, unter anderem dem Symposium DNTI – Drugs from Nature Targeting Inflammation.

 

Fachliteratur / Referenzen:

[1] Chapkin, R., McMurray, D., and Lupton, J. Colon cancer, fatty acids and anti-inflammatory compounds. Curr Opin Gastroenterol, 23(1): 48-54 (2007).
[2] Basu, A., Devaraj, S., and Jialal, I. Dietary factors that promote or retard inflammation. Artherioscler Thromb Vasc Biol, 26(5): 995-1001 (2006).
[3] Thijssen, M., and Mensink, R. Fatty acids and atherosclerosis risk. Handbook Exp Pharmacol, 170: 165-194 (2005).
[4] Bazan, N. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 10: 136-141 (2007).
[5] Ishikawa, J., Tamura, Y., Hoshide, S., Eguchi, K., Ishikawa S., Shimada, K., and Kario, K. Low-grade inflammation is a risk factor for clinical stroke events in addition to silent cerebral infarcts in Japanese older hypertensives: the Jichi Medical School ABPM Study, wave 1. Stroke, 38(3): 911-917 (2007).
[6] Thaddeus W., Pace, T., Mletzko, O., Musselman, D., Nemeroff, C., Miller, A., and Heim, C. Increased Stress-Induced Inflammatory Responses in Male Patients With Major Depression and Increased Early Life Stress. Am J Psychiatry, 163: 1630-1633 (2006).
[7] Farooqui, A., Horrocks, L., and Farooqui, T. Modulation of inflammation in brain: a matter of fat. J Neurochem, Jan 25 Epub ahead of print (2007).
[8] Calder, P. n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr, 83: 1505S-1519S (2006).
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[11] Lopez-Garcia, E., Schulze, M., Manson, J., Meigs, J., Albert, C., Rifai, N., Willett, W,. and Hu, F. Consumption of (n-3) Fatty Acids is Related to Plasma Biomarkers of Inflammation and Endothelial Activation in Women. J Nutr, 134: 1806-1811 (2004).
[12] Ferrucci, L., Cherubini, A., Bandinelli, S., Bartali, B., Annamaria, C., Lauretani, F., Martin, A., Andres-Lacueva, C., Senin, U. and Guralnik, J. Relationship of Plasma Polyunsaturated Fatty Acids to Circulating Inflammatory Markers. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91(2): 439-446 (2006).
[13] Ciubotaru, I., Lee, Y., Wander, R. Dietary fish oil decreases C-reactive protein, interleukin-6, and triacylglycerol to HDL-cholesterol ratio in postmenopausal women on HRT. J Nutr Biochem, 14(9): 513-521 (2003).
[14] Rupp, H., Wagner, D., Rupp, T., Schulte, L., and Maisch, B. Risk Stratification by the “EPA+DHA level” and the “EPA/AA Ratio”. Herz, 29: 73-685 (2004).
[15] Bhattacharya, A., Sun, D., Rahman, M., and Fernandes, G. Different ratios of eicosapentaenoic and docosahexaenoic omega-3 fatty acids in commercial fish oils differentially alter pro-inflam¬matory cytokines in peritoneal macrophages from C57BL/6 female mice. J Nutr Biochem, 18(1): 23-30 (2006).
[16] Serhan, C. Resolution Phase of Inflammatin: Novel Endogenous Anti-Inflammatory and Proresolving Lipid Mediators and Pathways. Annu Rev Immunol, 25: 101-137 (2007).

 

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